在華熙生物中試成果轉化中心智能中控平臺，工作人員監測各車(chē)間運行情況。資料圖片

盈嘉合生研究人員查看發(fā)酵罐的發(fā)酵情況。資料圖片

藥明巨諾研發(fā)人員在通過(guò)精密儀器進(jìn)行分析工作。資料圖片

近期印發(fā)的《加快建設農業(yè)強國規劃（2024—2035年）》提出，發(fā)展生物科技、生物產(chǎn)業(yè)，壯大食用菌產(chǎn)業(yè)，推進(jìn)合成生物產(chǎn)業(yè)化。

合成生物以微生物為勞動(dòng)對象，能創(chuàng )造出可生產(chǎn)特定化學(xué)品和蛋白質(zhì)的“細胞工廠(chǎng)”。因其具有原料可再生、生產(chǎn)過(guò)程清潔高效等特點(diǎn)，成為工業(yè)可持續發(fā)展的重要方向。轉化出透明質(zhì)酸、治療復發(fā)難治性腫瘤、制造天然甜味劑……“細胞工廠(chǎng)”如何運作，生物產(chǎn)業(yè)如何發(fā)展，記者近日在天津、上海、四川成都進(jìn)行了實(shí)地探訪(fǎng)。

——編 者

中試成果轉化——

幫微生物適應規?；a(chǎn)

在合成生物領(lǐng)域，微生物細胞就像精密的微型工廠(chǎng)。實(shí)驗室里成功的小試，就像人工完成的手工制作，真正要搬進(jìn)工業(yè)化車(chē)間進(jìn)行流水線(xiàn)作業(yè)，需要完全不同的生產(chǎn)邏輯。中試就是幫助這些微生物細胞適應規?；a(chǎn)的關(guān)鍵過(guò)渡期。

2024年6月，華熙生物科技股份有限公司在天津濱海新區建了一座全球最大的中試成果轉化平臺。

步入醫藥級中試成果轉化車(chē)間，眼前的景象像極了科幻電影里的未來(lái)實(shí)驗室：3米多高的發(fā)酵罐矗立，房間頂部鋪滿(mǎn)了密密麻麻的管道，將發(fā)酵、純化、精制、干燥等試驗環(huán)節緊密串聯(lián)。這里沒(méi)有工廠(chǎng)的轟鳴聲，卻有一群肉眼看不見(jiàn)的“微生物工人”正在加班加點(diǎn)——它們是被基因編輯過(guò)的大腸桿菌、鏈球菌、釀酒酵母菌……通過(guò)酶作用轉化出透明質(zhì)酸、母乳寡糖、紅景天苷等，可用于制作化妝品、益生菌、藥品等產(chǎn)品。

“去年，我們自主開(kāi)發(fā)了一款‘關(guān)鍵酶’，小試順利完成。進(jìn)一步推進(jìn)時(shí)，遇到了困難?！碧旖蛑泻匣蚩萍加邢薰臼紫瘓绦泄賹O雋說(shuō)，公司處于初創(chuàng )階段，沒(méi)有能力建設動(dòng)輒上千萬(wàn)元的中試生產(chǎn)線(xiàn)。孫雋找到華熙生物中試成果轉化中心，成為這里的客戶(hù)。僅用時(shí)一個(gè)月，就完成了放大測試，成本比預期縮減了90%。

為什么能如此高效？華熙生物中試成果轉化中心工作人員王恩旭指著(zhù)指揮中心的電子大屏介紹：“這是中試平臺的‘智慧大腦’，能對整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程各項指標進(jìn)行實(shí)時(shí)監控和預警分析，及時(shí)發(fā)現問(wèn)題，優(yōu)化生產(chǎn)過(guò)程，提高生產(chǎn)效率以及產(chǎn)品質(zhì)量?！?/p>

此外，“柔性生產(chǎn)線(xiàn)”也發(fā)揮了重要作用。傳統中試生產(chǎn)線(xiàn)只能生產(chǎn)一種物質(zhì)，這里的中試平臺能像搭積木般快速重組生產(chǎn)單元，滿(mǎn)足功能糖、蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、核苷酸、天然活性化合物等不同項目的中試需求，提高設備利用率和生產(chǎn)效率。

“我們既是科技成果的‘服務(wù)員’，也是‘星探’?！蓖醵餍窠榻B，平臺向全社會(huì )開(kāi)放，大大減少了科研機構和初創(chuàng )企業(yè)的產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險，也為投資機構篩選真正具有產(chǎn)業(yè)化價(jià)值的項目提供了參考。投產(chǎn)半年多來(lái)，中心已承接30余項生物制造領(lǐng)域項目，串聯(lián)起行業(yè)上下游。

去年天津出臺的加快合成生物創(chuàng )新策源推動(dòng)生物制造產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展實(shí)施方案提出，鼓勵支持高通量、智能化、自動(dòng)化概念驗證與中試熟化平臺建設。2024年，天津生物醫藥產(chǎn)業(yè)增加值增長(cháng)8.7%，188個(gè)在建項目總投資超535億元。

應用合成生物技術(shù)——

用工程菌造出天然甜味劑

這家公司，走近了只覺(jué)香甜撲鼻。

研發(fā)車(chē)間內，技術(shù)員搖動(dòng)試管，葡萄糖原料上下晃動(dòng)。發(fā)酵實(shí)驗室里，多個(gè)發(fā)酵罐依次排列，分別連接著(zhù)密密麻麻的管子。罐內，經(jīng)過(guò)改造的工程菌正以葡萄糖為原料進(jìn)行“辛勤勞作”。

隨著(zhù)零糖零脂的概念深入人心，低糖、減糖成為消費新趨勢。如何既有甜味，又要健康？在四川成都天府國際生物城，四川盈嘉合生科技有限公司利用合成生物技術(shù)制造出天然甜味劑甜菊糖苷，滿(mǎn)足人們的味蕾。

“甜菊糖苷原本是從植物甜葉菊上提取的，但我們公司的甜菊糖苷是以葡萄糖為原料，通過(guò)生物合成技術(shù)制成的?！庇魏仙径麻L(cháng)華君說(shuō)，傳統的植物提取手段，時(shí)間長(cháng)、效率低。以甜菊糖苷中口感最好的成分萊鮑迪苷M為例，按照植物提取法，200公斤的甜葉菊只能提取200克左右的萊鮑迪苷M。

如何高效生產(chǎn)人們所需的天然甜味劑？2018年，盈嘉合生公司將植物基甜味劑產(chǎn)品作為切入口?！拔覀儎?chuàng )新應用了合成生物技術(shù)，發(fā)酵是核心工藝?！比A君介紹，經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，公司每天能生產(chǎn)大量的功能性成分，并銷(xiāo)往國外。目前，發(fā)酵法甜菊糖苷也在接受?chē)倚l生健康委食品安全評估中心的新品種審定。

“有了‘細胞工廠(chǎng)’，生產(chǎn)效率大幅提升，產(chǎn)品生產(chǎn)周期由數月縮短到數天?！比A君介紹，新技術(shù)還能大量減少耕地和水資源的占用。

技術(shù)迭代，離不開(kāi)人才支撐?！俺啥加辛己玫目苿?chuàng )生態(tài)，幫公司吸引了眾多青年科技人才?！比A君介紹，公司研發(fā)隊伍中，有近90%的人員來(lái)自外地。如今，盈嘉合生公司正在成都規劃建設新工廠(chǎng)，力爭今年投產(chǎn)。

數據顯示，截至2024年底，僅成都高新區就已累計引進(jìn)生物醫藥相關(guān)項目超300個(gè)，聚集本土上市企業(yè)10家。目前，成都正構建以創(chuàng )新藥、高端醫療器械、高端診療3條產(chǎn)業(yè)鏈為代表的醫藥健康產(chǎn)業(yè)生態(tài)圈，加快打造醫藥專(zhuān)業(yè)園區，醫藥健康產(chǎn)業(yè)總規模超3500億元。

新型精準靶向療法——

將細胞訓練成“特種兵”

2024年3月初，63歲的上海市民周先生來(lái)到就診的醫院，抽了一袋血后，開(kāi)始了他與大B細胞淋巴瘤的第三輪斗爭。與前兩次化療和靶向治療不同的是，周先生采用的是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法：CAR—T細胞治療，即嵌合抗原受體T細胞免疫治療。

提到腫瘤治療，大部分人會(huì )想到化療或靶向治療，這兩者都是針對腫瘤本身的療法。CAR—T則轉換思維，從“人為何會(huì )得癌癥”這一角度尋找解題思路。

讓T細胞變強，用好的細胞打敗壞的細胞，重新奪回地盤(pán)，便可擊退癌癥了。因此該療法便是給T細胞安裝一個(gè)外掛，“CAR”便是這個(gè)外掛，即結合在T細胞上的特殊受體。

在周先生等待的時(shí)間里，從他血液中采集到的T細胞，正在細胞免疫治療企業(yè)上海藥明巨諾生物科技有限公司位于蘇州的工廠(chǎng)里，經(jīng)歷著(zhù)一場(chǎng)特殊的“兵工廠(chǎng)訓練”——

“原料”來(lái)到工廠(chǎng)，第一步便是洗滌和純化，將T細胞分離出來(lái)后將其凍存在低于零下130攝氏度的液氮中，維持T細胞原始活性。需要使用時(shí)，再將T細胞喚醒，使用病毒載體轉導T細胞，即將“CAR”安裝到T細胞上，到這里，周先生原始的T細胞已經(jīng)變身為一個(gè)“超級T細胞”。但單打獨斗可不行，接下來(lái)還需要使用生物反應器培養，使其增殖到至少1億個(gè)，成為“超級T細胞軍團”。接著(zhù)再經(jīng)歷洗滌、濃縮和檢測后，專(zhuān)屬于周先生的“抗癌藥”便制備完成，成功下產(chǎn)線(xiàn)了。

“可以輸注了！”抽血之后3周，周先生便接到了醫院的通知。冷鏈送達的CAR—T細胞經(jīng)過(guò)復蘇后，輸注到周先生體內。上億的超級T細胞進(jìn)入體內后便火速開(kāi)始工作。在這一過(guò)程中，周先生僅感受到輕微發(fā)熱，這是腫瘤細胞被清除并釋放細胞因子所致。除此以外，他還感受到身體上的淋巴腫塊慢慢軟化，越來(lái)越小。注射1個(gè)月后，周先生復診，診斷結果顯示：疾病完全緩解。日后，這些超級T細胞還將繼續留存在體內，守衛著(zhù)周先生的身體。

“當前，我們正在積極推進(jìn)研究，爭取我們的產(chǎn)品可以惠及更多的人群?！彼幟骶拗Z臨床研發(fā)執行總監夏震說(shuō)。

目前，全世界已有超過(guò)11個(gè)基于CAR—T技術(shù)的產(chǎn)品獲批，復發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤患者在接受治療后，總緩解率（ORR）約為80%，有40%—60%的患者可達到5年以上的長(cháng)期生存，有望實(shí)現臨床治愈。

當前，上海正積極打造未來(lái)產(chǎn)業(yè)，相關(guān)政策落地將進(jìn)一步釋放細胞藥物領(lǐng)域的創(chuàng )新活力，提升創(chuàng )新藥物的普及率。（記者 李家鼎 王永戰 季覺(jué)蘇）